El inicio de la metalosis de tierras raras comienza con gadolinio renal

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 2025 (2023) Citar este artículo

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Los leitmotiv de las complicaciones inducidas por el agente de contraste de la resonancia magnética nuclear (RMN) van desde lesión renal aguda, síntomas asociados con la exposición al gadolinio (SAGE)/enfermedad por depósito de gadolinio, encefalopatía por gadolinio potencialmente mortal y fibrosis sistémica irreversible. El gadolinio es el ingrediente activo de estos agentes de contraste, un metal lantánido no fisiológico. Se desconocen los mecanismos de las enfermedades inducidas por agentes de contraste de resonancia magnética. Los ratones fueron tratados con un agente de contraste de MRI. Se obtuvieron y analizaron tejidos de riñón humano de pacientes sin tratamiento previo con contraste y tratados con agente de contraste para resonancia magnética. Los riñones (humanos y de ratón) se evaluaron con microscopía electrónica de transmisión y microscopía electrónica de transmisión de barrido con espectroscopía de dispersión de energía de rayos X. El tratamiento con agente de contraste de resonancia magnética resultó en vesículas unilaminares y mitocondriopatía en el epitelio renal. Los precipitados intracelulares densos en electrones y el borde exterior de las gotitas de lípidos eran ricos en gadolinio y fósforo. Concluimos que los agentes de contraste de MRI no son fisiológicamente inertes. La seguridad a largo plazo de estos complejos metal-ligando sintéticos, especialmente con el uso repetido, debe estudiarse más a fondo.

Las propiedades de los agentes de contraste para imágenes por resonancia magnética (IRM) se basan en un metal de tierras raras, el gadolinio. Debido a que el gadolinio es tóxico, los agentes de contraste para imágenes por resonancia magnética son quelatos de ácido aminopolicarboxílico patentados, diseñados para unir el metal con fuerza y mejorar la eliminación renal. Las complicaciones de los agentes de contraste de MRI incluyen (a veces fatal) encefalopatía por gadolinio, lesión renal aguda, enfermedad por depósito de gadolinio/síntomas asociados con la exposición al gadolinio (SAGE)1 y fibrosis sistémica 'nefrógena'1,2,3,4,5. La exposición a cualquier clase de agente de contraste de resonancia magnética conduce a la retención a largo plazo de gadolinio6. Se ha encontrado gadolinio residual de la exposición al agente de contraste de resonancia magnética en todos los órganos vitales, incluido el cerebro, tanto en pacientes como en modelos animales7,8,9,10,11. La orina puede contener gadolinio años después de la exposición a agentes de contraste de resonancia magnética12.

Nuestros modelos de roedores demostraron la formación de nanopartículas ricas en gadolinio en el riñón y la piel después del tratamiento sistémico con agente de contraste de resonancia magnética13,14,15,16,17,18,19. Se han encontrado densidades ricas en gadolinio en el citoplasma neuronal y en los núcleos de los cerebros de personas expuestas a agentes de contraste de resonancia magnética durante el curso de la atención de rutina11. Los mecanismos nanotoxicológicos de la enfermedad inducida por gadolinio son poco conocidos5,13,14,15,16,17,18,19,20. Nuestra comprensión de las complicaciones inducidas por contraste de resonancia magnética está lejos de ser completa. Estos estudios se realizaron para caracterizar la composición de los minerales ricos en gadolinio intracelular que se forman después del tratamiento sistémico con agentes de contraste para resonancia magnética.

Los ratones fueron tratados con agente de contraste a base de gadolinio de acuerdo con nuestros protocolos establecidos13,14,15,16,17,18,20,21. Los cambios en la piel, incluida la fibrosis, el aumento de la celularidad dérmica y el engrosamiento epidérmico (Fig. S1a-d complementaria), fueron como los que informamos anteriormente15,16,20,21. Hubo vacuolización del epitelio tubular cortical renal de ratones tratados con gadolinio (Fig. S1e complementaria). Estos hallazgos son similares a lo que hemos informado previamente en modelos de roedores de daño renal inducido por gadolinio14,15,16,17,20,21.

A nivel ultraestructural, las patologías renales glomerulares y tubulares fueron evidentes en los ratones tratados (Fig. S2 complementaria). El material denso en electrones era una característica común en el riñón de hombres y mujeres (Fig. 1). Los precipitados densos en electrones se dispersaron a lo largo de las secciones del riñón y, a menudo, bordearon grandes vesículas unilaminares (Fig. S2b-d, g-j complementarias, Fig. 1c-h, j-n). La toxicidad mitocondrial, caracterizada por hinchazón y un aumento de la relación entre matriz y cresta, fue un hallazgo común en los hombres tratados con gadolinio (Figuras complementarias S2e-f, g, i) y mujeres (Figuras 1c, d, j, m) . Los túbulos proximales renales de machos y hembras tratados con gadolinio demostraron un mayor número de vesículas citoplásmicas agrandadas (Fig. 1g-j), ampollas apicales (Figs. S2j, S1d, I, j complementarias), daño tubular (Fig. S2j complementaria), reducción densidad mitocondrial (Figura complementaria S2k, l), ruptura de la membrana basal (Figura complementaria S2m) y ocasionalmente ruptura de las membranas apicales (Figura complementaria S2n). La morfometría cuantificada de la microscopía electrónica de transmisión se proporciona en la Tabla 1.

Cambios tubulares proximales renales en ratones hembra tratados con agente de contraste de resonancia magnética. (a) Célula tubular proximal renal de una mujer no tratada, que muestra un borde en cepillo denso normal y núcleos redondos histológicamente normales. Barra de calibración = 10 µm. (b) Rotura de la membrana basal de un túbulo tubular proximal renal en una mujer tratada con agente de contraste para resonancia magnética. Barra de calibración = 10 µm. (c) Los túbulos proximales contenían muchas vacuolas cargadas de lípidos con bordes densos en electrones, mitocondrias dismórficas y vacuolas citoplasmáticas aumentadas (muchas con cuerpos similares a lípidos y precipitados densos en electrones). Barra de calibración = 2 µm. ( d ) Túbulo proximal que alberga una mitocondria grande y tóxica (flecha), vacuolas cargadas de lípidos (a menudo bordeadas con material denso en electrones), de una mujer tratada con un agente de contraste de MRI. Barra de calibración = 2 µm. (e) Densidades de electrones espiculados en forma de erizo de mar adyacentes a una gota de lípido fuera del borde en cepillo de un túbulo proximal renal. Barra de calibración = 1 µm. (f) Túbulos proximales renales con núcleos atípicos, vacuolas cargadas de lípidos (nuevamente, bordeadas con material denso en electrones), de una mujer tratada con agente de contraste de MRI. Barra de calibración = 10 µm. ( g ) Ampliación del borde del pincel de ( f ). Tenga en cuenta las grandes gotas de lípidos y las nanoestructuras densas en electrones. Barra = 5 µm. ( h ) Región ampliada de ( g ), que destaca las densidades de electrones que rodean las gotas de lípidos y las mitocondrias. Barra de calibración = 1 µm. (i) Aumento de la vacuolación citoplasmática dentro del túbulo proximal renal y mitocondrias hinchadas de una mujer tratada con gadolinio. Barra de calibración = 5 µm. (j) Mitocondriopatía (flechas), caracterizada por expansión de la matriz y pérdida de crestas en el túbulo proximal renal de una mujer tratada. La célula también contiene lípidos vacuolizados concomitantes con nanopartículas densas en electrones. Barra de calibración = 5 µm. (k) Las vesículas unilaminares dentro del epitelio renal de animales tratados con gadolinio con frecuencia están bordeadas con material denso en electrones y, a veces, coinciden con nanoestructuras espiculadas que parecen erizos de mar. Barra de calibración = 2 µm. (I) Células del túbulo proximal con grandes vesículas citoplasmáticas que contienen lípidos y precipitados densos en electrones. También se presenta un aumento en la celularidad intersticial de una mujer tratada con gadolinio. Barra de calibración = 10 µm. (m) Ampliación de la vacuola citoplasmática compleja en (l). Las flechas indican mitocondriopatía. Barra de calibración = 2,0 µm. ( n ) Ampliación de una vesícula en ( l ) que muestra grandes gotas de lípidos y nanopartículas densas en electrones endocitosadas. Barra de calibración = 1 µm. Cámara digital Hitachi H7700 TEM, AMT de 16 megapíxeles.

Las células parietales glomerulares renales de ratones tratados con gadolinio demostraron vacuolización (Figura complementaria S3e, f), a veces con vesículas unilaminares (Figura complementaria S3g-i). Ocasionalmente, los podocitos mostraron anomalías similares (Fig. S3j complementaria). Las células epiteliales tubulares distales ocasionalmente contenían material denso en electrones dentro de las vacuolas y signos de estrés mitocondrial (Fig. S4 complementaria). El epitelio tubular distal también demostró vesículas unilamelares intracelulares, ocasionalmente bordeadas con material denso en electrones (Fig. S4d complementaria). La expansión intersticial y el aumento de la celularidad con material denso en electrones vacuolizado ocasional estaban presentes en los grupos tratados con gadolinio (Fig. S4e-h complementaria).

Concomitante con el efecto Warburg en el riñón, el tratamiento sistémico con agentes de contraste a base de gadolinio induce dislipidemia y resistencia a la insulina14. Se examinó el impacto del tratamiento con agentes de contraste a base de gadolinio en el hígado (Figura complementaria S5). El gadolinio aumentó los triglicéridos intracelulares según lo evaluado mediante la tinción con aceite rojo O. La microscopía electrónica reveló que el tratamiento con gadolinio aumentó las vesículas unilamelares y redujo el volumen mitocondrial. El análisis metabolómico de los hígados demostró alteraciones en los metabolitos asociados con el metabolismo de los aminoácidos, la glucogénesis y la glucólisis (Tabla complementaria S1). Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que los medios de contraste a base de gadolinio no son biológicamente inertes5.

El gadolinio se puede detectar en varios órganos después del tratamiento sistémico con agentes de contraste de resonancia magnética18. Los precipitados densos en electrones y el material denso en electrones que bordean vesículas unilamelares/gotas de lípidos se localizaron mediante microscopía electrónica de transmisión (Fig. 2). Luego, estas regiones se identificaron utilizando un STEM equipado con XEDS (Fig. 2b-i). Los precipitados intracelulares espiculados, similares a erizos de mar, se visualizaron en modo de campo oscuro a partir de tejidos especialmente seccionados y montados (Fig. 2c). El material denso en electrones que bordea las gotas de lípidos vacuolizados (Fig. 2d-e) y las nanoestructuras espiculadas (Fig. 2f) fueron identificables por contraste Z. Además del material denso en electrones patológico, a menudo se podían visualizar mitocondrias y núcleos celulares (Fig. 2g, h). Ocasionalmente se encontraron regiones densas en electrones dentro de las mitocondrias de los animales tratados (Fig. 2i).

Las nanopartículas densas en electrones espigadas en el riñón surgen del tratamiento con agentes de contraste de resonancia magnética. (a) Micrografía electrónica de transmisión de material espiculado denso en electrones en una vesícula citoplásmica, célula del túbulo proximal renal, de una mujer tratada con agente de contraste de MRI. La vacuola también contiene vesículas unilamelares (lípidas). Barra de calibración = 500 nm. Cámara digital Hitachi H7700 TEM, AMT de 16 megapíxeles. (b) Imagen de microscopía electrónica de transmisión de barrido de campo oscuro de vesículas citoplásmicas que contienen gotitas de lípidos con nanopartículas densas en electrones de un hombre tratado con agente de contraste de MRI. Barra de calibración = 500 nm. Microscopio electrónico de transmisión FEI Tecnai G(2) S-Twin (300 kV) equipado con un detector de rayos X EDAX ECON. ( c ) Gran aumento de nanopartículas filamentosas, espiculadas y densas en electrones en el riñón de un hombre tratado con un agente de contraste de MRI. Microscopía electrónica de transmisión de barrido. Barra de calibración = 50 nm. JEOL 2010F FEGSTEM Microscopio electrónico de transmisión de 200 kV con detector de deriva de silicio. ( d ) Vesícula unilamelar perinuclear y nanopartículas espiculadas en una célula epitelial renal de una mujer tratada con agente de contraste de MRI. Microscopía electrónica de transmisión de barrido. Barra de calibración = 1 µm. (e) Ampliación del área en (d). Barra de calibración = 200 nm. ( f ) Ampliación de nanopartículas densas en electrones en ( d ). Microscopía electrónica de transmisión de barrido. Barra de calibración = 200 nm. ( g ) Imagen de microscopía electrónica de transmisión de barrido de campo oscuro de la corteza renal de un hombre tratado con agente de contraste de MRI. Son visibles múltiples vesículas unilamelares intracelulares, material denso en electrones y mitocondrias. Barra de calibración = 2 µm. ( h ) La ampliación de la región de ( g ) demuestra mitocondrias redondeadas (flechas) y cuerpos lipídicos bordeados con material denso en electrones. Barra de calibración = 500 nm. (i) Una mitocondria en la corteza renal con inclusión densa en electrones, de un hombre tratado con un agente de contraste de MRI. Microscopía electrónica de transmisión de barrido. Barra de calibración = 250 nm. (d–i), microscopio electrónico de transmisión FEI Tecnai G(2) S-Twin (300 kV) equipado con un detector de rayos X EDAX ECON.

El gadolinio no es un oligoelemento normal13 y posee una señal de firma (particularmente en el rango de energía de la capa de electrones L) detectable por XEDS18. Las composiciones químicas de estos materiales densos en electrones se evaluaron en muchas regiones subcelulares a través de XEDS (Figuras complementarias S6, S7, S8). Se obtuvieron datos de exploración de línea XEDS para gadolinio, fósforo, calcio, cloro, cromo, magnesio, oxígeno y silicio. Los precipitados densos en electrones contenían gadolinio y fósforo (Fig. 3, Figs. complementarias S6, S7, S8). Las regiones no precipitadas y los centros de las gotitas de lípidos no contenían gadolinio (Figs. Suplementarias S6, S7, S8) y los lípidos que bordean el material denso en electrones (Figs. Suplementarias S6b, S7e, f). Las mitocondrias tendían a tener concentraciones bajas de gadolinio (Figura complementaria S9, Figura 4). Los datos de exploración de línea XEDS de las regiones subcelulares (Fig. S9 complementaria, Fig. 4) revelaron que las concentraciones de gadolinio diferían entre los precipitados densos en electrones de las mitocondrias, los lípidos y las regiones no mitocondriales/no lipídicas (P = 0) (Fig. 4b, Tabla Suplementaria S2). Al mismo tiempo, el fósforo (P < 1 × 10–5), el calcio (P < 3 × 10–9), el magnesio (P = 0), el manganeso (P = 0) y el azufre (P = 0,001) en el precipitado diferían de estas regiones subcelulares (Figuras complementarias S9, S10). La regresión lineal para las intensidades de señal de gadolinio y fósforo mostró la correlación más fuerte entre los 2 en los precipitados (múltiplo r2 de 0,22, 0,25 para mujeres y hombres, respectivamente; P < 0,001 por mínimos cuadrados ordinarios).

Perfiles de exploración de línea de espectroscopia de rayos X de dispersión de energía (XEDS) a través de regiones subcelulares. Las muestras de riñón se obtuvieron de un ratón macho tratado con agente de contraste de MRI. (a) (Izquierda) Barrido de líneas EDS a través de gotitas de lípidos intracelulares evitando precipitados densos en electrones (flechas). Datos de exploración de línea XEDS (intensidad de rayos X en recuentos por segundo frente a distancia) para el fósforo (P) correspondiente a las regiones vesiculares no lipídicas y unilamelares. (Panel central) Área de la izquierda girada para ilustrar un perfil de exploración de línea XEDS (flecha), a través de precipitados (puntas de flecha) y una vesícula unilamelar. Las nanopartículas exhibieron altas cantidades de gadolinio (Gd) y fósforo (P). (Derecha) Datos de barrido de línea XEDS a través de una sola nanopartícula densa en electrones y una vesícula unilamelar. Los precipitados densos en electrones tenían altas cantidades de gadolinio y fósforo. Barras = 2,5 µm. (b) (Izquierda) Datos de barrido de línea XEDS a través de nanopartículas densas en electrones (flechas) y vesícula unilamelar de un hombre tratado con agente de contraste de resonancia magnética, y las cantidades correspondientes de gadolinio y fósforo. (Derecha) Barrido de línea XEDS (flecha gris) a través del citoplasma, la membrana de la vacuola, el precipitado denso en electrones y la vesícula unilamelar. Barras = 0,1 µm. Datos de escaneo de línea correspondientes para elementos de interés del citoplasma, nanopartículas y vesícula unilaminar. Microscopio electrónico de transmisión JEOL 2010F FEGSTEM 200 kV, con sistema Oxford Analytical AZTec XEDS, equipado con detector de deriva de silicio XMax 80 N 80 mm2.

La composición elemental de las nanopartículas difiere de otras regiones subcelulares. La corteza renal de un ratón tratado con agente de contraste de MRI se analizó mediante STEM de campo oscuro. (a) (Panel superior) Grupos de precipitados densos en electrones identificados en una célula epitelial de la corteza renal de un ratón macho tratado con agente de contraste de MRI. Las numerosas mitocondrias y el núcleo elipsoide sugieren una célula tubular proximal. Barra = 0,5 µm. (Panel central) Exploración de línea XEDS a través de varias mitocondrias y nanopartículas densas en electrones espiculados. Barra = 50 nm. Los datos de exploración lineal XEDS (intensidad de rayos X en conteos por segundo frente a distancia) muestran altos niveles de gadolinio y fósforo correspondientes a la exploración lineal a través de las nanopartículas. (Panel inferior) Las mitocondrias y el citoplasma no muestran elevaciones de gadolinio. Un escaneo de línea XEDS a través de una mitocondria y citoplasma (evitando precipitados densos en electrones). Barra de calibración = 0,2 µm, microscopio electrónico de transmisión JEOL 2010F FEGSTEM 200 kV, con sistema Oxford Analytical AZTec XEDS, equipado con detector de deriva de silicio XMax 80 N 80 mm2. (b) Gráficos Ridgeline para calcio (Ca), cloro (Cl), cromo (Cr), gadolinio (Gd), magnesio (Mg), oxígeno (O), fósforo (P) y silicio (Si) en precipitados intracelulares, cuerpos unilaminares/lípidos, mitocondrias y otras regiones subcelulares. Las señales XEDS se indexaron a las áreas totales bajo cada curva.

Las nanopartículas inducidas por el agente de contraste de MRI son ricas en gadolinio. Se analizó la corteza renal de un ratón tratado con agente de contraste de MRI. ( a ) Las nanopartículas espiculadas densas en electrones intracelulares salpican las células tubulares renales (flechas). Barra = 2 μm. (b Región ampliada de (a) que muestra un grupo intracelular de precipitado en forma de erizo de mar, denso en electrones. Barra = 200 nm. (c) Datos XEDS del precipitado, rango de energía L de gadolinio (LIIIMI, 5,362 eV; LIIIMV, 6,058 eV y LIMII, 6.690). Las energías de la capa de electrones L están lejos de las de los elementos fisiológicos, lo que hace que estas señales sean específicas para el gadolinio 18. Media ± SE, n = 4 precipitados individuales. (d) XEDS bidimensional (2D) mapa de gadolinio (Gd), fósforo (P), oxígeno (O), carbono (C), silicio (Si) y osmio (Os) de la nanoestructura densa en electrones que se muestra en el panel (b).Electrón de transmisión Tecnai F30 300kv microscopio equipado con un detector EDAX.

Se mapearon regiones ricas en nanoestructuras densas en electrones (Fig. 5a, b) utilizando STEM y XEDS. Las señales XEDS de los precipitados en los rangos de energía de la capa de electrones de gadolinio L no eran cero (Fig. 5c). El mapeo bidimensional demostró la colocalización de gadolinio con fósforo (Fig. 5d). El mapeo secundario 2D XEDS de las densidades electrónicas confirmó que estas nanopartículas eran ricas en gadolinio y fósforo (Fig. S11 complementaria). Fuera de las nanopartículas, otras regiones subcelulares contenían poco o nada de gadolinio (Fig. 4, Fig. S6 complementaria).

A partir de los tejidos del ratón, se utilizó un modelo lineal variable múltiple de los datos de exploración de línea XEDS para analizar la composición elemental de las regiones subcelulares (es decir, nanopartículas ricas en gadolinio, gotitas unilamelares/ricas en lípidos y mitocondrias) que relacionan el gadolinio con las otras regiones evaluadas. elementos (Cuadro 2). La calidad del modelo para precipitados densos en electrones se optimizó mediante el método de criterio de información de Akaike (AIC). El modelo óptimo (criterios de información de Akaike, AIC) para los desechos densos en electrones correlacionó el gadolinio con el fósforo y el oxígeno (Tabla 3). El análisis de componentes principales apoyó las correlaciones de fósforo y gadolinio en los precipitados (Fig. S12). Estos datos muestran que el gadolinio se desquela de las formulaciones de agentes de contraste de MRI y precipita intracelularmente. Este fenómeno es concomitante con vacuolización de lípidos, daño mitocondrial y daño tubular subagudo.

En humanos, la retención permanente de gadolinio en el cerebro puede ocurrir por el uso rutinario de agentes de contraste para resonancia magnética22. El riñón es un reservorio de gadolinio en modelos de roedores13,14,18,20,23. Por lo tanto, investigamos el potencial de la metalosis de los lantánidos en humanos. Se obtuvieron muestras de riñón humano del depósito de tejido humano de la Universidad de Nuevo México. El depósito está acreditado por las Directrices para biorrepositorios del Colegio de Patólogos Estadounidenses. Hubo un número igual de donantes expuestos y no expuestos al agente de contraste de resonancia magnética (n = 5 cada uno). El gadolinio se cuantificó con espectroscopía de masas de plasma acoplado inductivamente (Departamento de Ciencias Planetarias y de la Tierra de la Universidad de Nuevo México). El gadolinio fue detectable en el 100 % de las muestras en las que los donantes tenían antecedentes de exposición al agente de contraste de resonancia magnética (Figura complementaria S13).

Estas muestras humanas fueron analizadas por TEM y XEDS (Departamento de Ciencias Planetarias y de la Tierra de la Universidad de Nuevo México, Fig. 6). Varias muestras contenían precipitados densos en electrones intracelulares. Las densidades de electrones eran de aproximadamente 100 nm de diámetro. El análisis XEDS reveló que estos precipitados intracelulares contenían gadolinio (Fig. 6B). Los tejidos humanos también se analizaron mediante 2D XEDS (Fig. 7). Nuevamente, los nanoprecipitados mostraron elevaciones en gadolinio y fósforo. Los escaneos de línea STEM XEDS a través de múltiples precipitados (de diferentes pacientes) nuevamente mostraron una correlación entre los niveles de gadolinio y fósforo (Fig. 8). Estos resultados demuestran que el uso rutinario de agentes de contraste en MRI conduce a la metalosis de los lantánidos.

Nanopartículas intracelulares ricas en gadolinio en riñones humanos debido a la atención de diagnóstico de rutina. (a) Nanopartículas densas en electrones en un riñón de un paciente con antecedentes de exposición a agentes de contraste en imágenes por resonancia magnética. Este riñón se obtuvo 17 días después del agente de contraste para resonancia magnética (20 ml). TEM, Hitachi HT7700. (b) Las nanopartículas densas en electrones son ricas en gadolinio. Riñón incrustado de (a) (secciones de 200 µm). El escaneo de línea XEDS se realizó a través de una nanopartícula densa en electrones. Los datos de XEDS revelaron gadolinio, oxígeno y fósforo. Microscopio electrónico de transmisión de barrido con corrección de aberraciones JEOL NEOARM de 200 kV con sistema dual de análisis de rayos X EDS.

El uso rutinario del agente de contraste de MRI dio como resultado nanopartículas intracelulares ricas en gadolinio. (a) Precipitados intracelulares densos en electrones (flechas) en riñón humano. Cámara digital Hitachi H7700 TEM, AMT de 16 megapíxeles. Barras de calibración = 5 µm. (b) (Izquierda) Micrografía electrónica de transmisión de barrido de campo oscuro de un precipitado denso en electrones de la muestra de riñón representada en (a). (Derecha) Mapa 2D XEDS de la nanopartícula en (b). (c) Mapeo 2D XEDS para gadolinio, calcio, fósforo, azufre, cloro y hierro de la nanopartícula que se muestra en (b). ( d ) Exploración de línea XEDS a través de la partícula que se muestra en ( b ). Microscopio electrónico de transmisión de barrido con corrección de aberraciones JEOL NEOARM de 200 kV con sistema de análisis de rayos X EDS dual.

Escaneo de línea STEM XEDS a través de una nanopartícula encontrada en riñón humano. ( a ) Imagen de microscopía electrónica de transmisión de barrido de campo oscuro de una nanopartícula encontrada en un riñón humano. Los recuadros muestran el mapeo 2D XEDS del precipitado para gadolinio, oxígeno y fósforo. Barras de calibración = 50 nm. ( b ) Datos de escaneo de línea XEDS a través de la nanopartícula en A que muestran recuentos de rayos X corregidos de fondo en función de la distancia a lo largo del escaneo de línea. JEOL NEOARM (JEM ARM200F), sonda STEM con corrección de aberraciones con sistema de análisis de rayos X EDS dual.

Las afinidades de las formulaciones químicas patentadas de los agentes de contraste de MRI para el gadolinio no se correlacionan con las incidencias de fibrosis sistémica 'nefrógena'/inducida por gadolinio o enfermedad por depósito de gadolinio (Figura complementaria S14). La cantidad de tiempo que una marca de agente de contraste basado en gadolinio ha estado en el mercado se correlaciona con casos de fibrosis sistémica inducida por gadolinio y enfermedad por depósito de gadolinio. El tratamiento sistémico con agentes de contraste de resonancia magnética da como resultado la formación de nanopartículas ricas en gadolinio en nuestros modelos de roedores13,14,15. El tratamiento con agente de contraste basado en gadolinio indujo varios cambios patológicos en múltiples órganos de ratones machos y hembras. Aquí proporcionamos un atlas detallado de análisis de microscopía electrónica de daño renal de agentes de contraste de MRI con la caracterización de nanopartículas ricas en gadolinio que se forman a partir de la dequelación y la formación de complejos con elementos fisiológicos.

Nuestros hallazgos demuestran que el tratamiento sistémico con agentes de contraste de MRI conduce a una precipitación intracelular densa en electrones dentro del epitelio tubular renal y las células intersticiales en hombres y mujeres. La formación de nanopartículas espiculadas es similar a la que se ha informado que se forma a partir del óxido de gadolinio (Gd2O3) en soluciones simuladas de fagolisosomales24. (No hubo diferencias en la patología entre los sexos).

Nuestros resultados también demuestran la precipitación de gadolinio en los riñones humanos como resultado del uso rutinario de agentes de contraste para resonancias magnéticas. La precipitación de gadolinio en una forma mineral insoluble demuestra el Principio de Le Chatelier25 in vivo (en este documento y13,14,15) y en humanos. El principio de AL Le Chatelier y F. Braun es que un equilibrio químico sujeto a perturbaciones (p. ej., precipitación de gadolinio) cambiará para oponerse parcialmente a la tensión. Debido a que el gadolinio se precipita en una forma de sal metálica insoluble, las afinidades relativas de los quelatos farmacéuticos patentados (log(Ktherm), una medición in vitro25) se verán perturbadas. Si el gadolinio precipita fuera de la solución (con fosfato, por ejemplo), el equilibrio de este metal de tierras raras (Gd3+) y el ligando (L3-) procederá en la siguiente dirección,

La formación de nanopartículas cargadas de lantánidos in vivo y las secuelas pueden ser el paso inicial para la fibrosis sistémica nefrogénica y enfermedades multisintomáticas como la SAGE. Este fenómeno plantea cuestiones importantes con respecto a la seguridad de los agentes de contraste de MRI.

El fósforo en estas nanopartículas ricas en gadolinio implica que son un tipo de fosfato de gadolinio (GdPO4). Aunque el fosfato de gadolinio no se encuentra en la naturaleza, se ha detectado intracelularmente en ratas tratadas con cloruro de gadolinio26.

Las muestras biológicas delicadas están sujetas a la destrucción por las altas energías de los microscopios electrónicos de transmisión de barrido destinados a aplicaciones de ciencia de materiales. Aquí, informamos un método para evaluar nanoestructuras ricas en lantánidos en muestras biológicas que conserva suficiente contraste para localizar estructuras subcelulares. Nuestro modelo es similar al reportado en pacientes con la característica vacuolización del túbulo proximal renal de la nefropatía inducida por gadolinio27.

Los elementos de tierras raras, incluido el gadolinio, tienen propiedades físicas y químicas únicas que los hacen indispensables para tecnologías críticas28. El uso y las indicaciones de gadolinio están aumentando a pesar de las advertencias en los recuadros de información de prescripción sobre retención cerebral permanente y, en ocasiones, fibrosis sistémica 'nefrogénica' fatal. Los datos presentados aquí demuestran que los agentes de contraste a base de gadolinio no son del todo benignos. Los agentes de contraste a base de gadolinio inducen cambios patológicos significativos en el riñón13,14,15,20 y la piel15,16,17,19. Es probable que la dechelación y la precipitación estén relacionadas con la enfermedad de síntomas múltiples informada en pacientes con enfermedades inducidas por gadolinio. La localización, identificación y especiación del gadolinio retenido son fundamentales para comprender los mecanismos de toxicidad. Nuestros hallazgos son una base para comprender los mecanismos de los trastornos inducidos por gadolinio y el desarrollo de terapias. En lugar de descartar a los pacientes que pueden haber sufrido complicaciones debido a los procedimientos de resonancia magnética mejorada, se deben examinar muestras patológicas en busca de evidencia de depósitos ricos en gadolinio.

Nuestros resultados sugieren que el gadolinio se desquela de las formulaciones de agentes de contraste de MRI in vivo y se metaboliza en nanopartículas intracelulares mineralizadas. Las altas concentraciones de fósforo (y oxígeno) sugieren que las nanopartículas contienen GdPO4 insoluble (y quizás Gd2O3/Gd(OH)3) o un mineral más complejo/heterogéneo. El depósito de fósforo es desconocido. La abundancia de fósforo en los lípidos y la respuesta sistémica al gadolinio sugieren que la lixiviación de las membranas intracelulares puede ser un mecanismo. El gadolinio no es un elemento fisiológico. Es razonable suponer que la lesión renal iatrogénica, la fibrosis sistémica, las placas dérmicas y la SAGE forman parte de un espectro de trastornos que resultan de la retención de un metal lantánido tóxico. La nanotoxicidad es sin duda un mediador de las complicaciones de los agentes de contraste en la RM. La descomposición diferencial de los agentes de contraste de MRI puede explicar la susceptibilidad a las complicaciones.

Todos los métodos se llevaron a cabo de conformidad con las pautas pertinentes y el estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Nuevo México (IACUC, protocolo 21-201088-HSC, Animal Welfare Assurance # D16-00228, A3350-01, USDA) Registro # 85-R-0014). Ratones C57/BL6 de tipo salvaje emparejados por sexo se aleatorizaron por peso en grupos sin tratar (n = 10) o con tratamiento con agente de contraste basado en gadolinio (Omniscan, n = 10)13,14,15,16,17,18,20,21 . Los ratones C57/BL6 macho pesaban 27 g, mientras que los ratones C57/BL6 hembra pesaban 20 gy tenían entre 6 y 8 semanas de edad al comienzo del experimento. El agente de contraste Omniscan se inyectó por vía intraperitoneal a una dosis de 2,5 mmol por kilogramo de peso corporal. Esta dosis es equivalente al doble de la dosis humana clínicamente aprobada (dosis equivalente humana) después del ajuste para el área de superficie corporal y está de acuerdo con la Guía para la Industria de la Administración de Alimentos y Medicamentos29. Las inyecciones se administraron 5 días a la semana durante 4 semanas. Los experimentos se adhirieron a las directrices ARRIVE.

Se obtuvieron del Repositorio de Tejidos Humanos de la Universidad de Nuevo México (aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Nuevo México, IRB, protocolo n.º 01-313). El protocolo experimental fue aprobado por el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Nuevo México, Programa de Protección de la Investigación Humana/Comité de Supervisión de Tejidos Humanos/Comité de Revisión Científica (SRC #007-21, materiales no identificados, Categoría Exenta 4 HRP-582; Universidad de Nueva Centro de Ciencias de la Salud de México protocolo aprobado por el IRB #19-660). Todas las muestras se obtuvieron como no identificadas de conformidad con este protocolo. Se obtuvo tejido renal ultracongelado de 5 personas con antecedentes de exposición al agente de contraste de MRI y 5 que no habían recibido contraste. Las muestras de tejido congeladas sin medio de inclusión se transportaron en hielo seco desde el depósito y se almacenaron a -80 °C para su posterior análisis. Se digirieron piezas (10-15 mg) de tejido congelado y se cuantificaron las concentraciones de gadolinio mediante espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente PerkinElmer NexION 3000 con un límite de detección de 0,01 ppm. Para microscopía electrónica, los tejidos ultracongelados se fijaron en formaldehído al 3 %, glutaraldehído al 2 % en solución salina tamponada con fosfato durante una hora a temperatura ambiente y luego se cortaron en secciones más pequeñas con fijador fresco durante la noche a 4ºC. Las piezas fueron lavadas, teñidas con ácido tánico al 1% x 1 h, deshidratadas e incrustadas en resina epoxi. Para la microscopía electrónica de transmisión (TEM), las piezas se seccionaron a 60–80 nm y se colocaron en rejillas de cobre. Para el escaneo de campo oscuro TEM (STEM), las piezas se seccionaron a 100-200 nm en rejillas de carbono perforadas.

Los tejidos se recolectaron y procesaron como se describió anteriormente14,15,16,19. Los órganos se dividen en fijador (formalina tamponada neutra al 10% y microscopía electrónica como se describe en este documento). Los riñones se decapsulan, se cortan en mariposa y las cortezas se dividen en fijador. Los tejidos hepáticos ultracongelados se incluyeron en un medio de temperatura de corte óptimo, y el criostato se seccionó en portaobjetos de vidrio (70–80 μm) y posteriormente se tiñeron con tinte lipídico, aceite rojo O. La microscopía se realizó con un microscopio Nikon Eclipse E200 acoplado con un DS- Cámara digital Fi3 (Nikon Instruments Inc., Melville, Nueva York). El patólogo veterinario (DK) desconocía los grupos.

Se tomaron imágenes de secciones de hígado teñidas con aceite rojo O utilizando una lente de objetivo de inmersión en aceite (100 ×) y las imágenes se analizaron digitalmente. Las imágenes se evaluaron digitalmente para el área de lípidos en hígados no tratados y tratados con agente de contraste basado en gadolinio utilizando el software NIS-Elements BR de Nikon (Nikon Instruments Inc., Melville, Nueva York).

Las muestras de hígado congeladas fueron procesadas por Human Metabolome Technologies (HMT, Japón), y se realizó espectrometría de masas por electroforesis capilar (CE-MS). Se seleccionaron para su inclusión en este estudio los metabolitos hepáticos de los grupos tratados con gadolinio que diferían del hígado no tratado utilizando la tasa de detección falsa (método de FDR, Benjamini y Hochberg), *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001 .

Las cortezas renales y el hígado se fijaron en un fijador que contenía glutaraldehído, se fijaron posteriormente con ácido tánico al 1%, se incluyeron en resina epoxi y se seccionaron a 200 nm. Las secciones semifinas, sin tinción secundaria, se colocaron en rejillas de soporte perforadas de carbono (Fig. S15 complementaria) para microscopía electrónica de transmisión de barrido. La microscopía electrónica de transmisión convencional se realizó en secciones de 60 a 80 nm de espesor utilizando la cámara digital Hitachi HT7700 con AMT de 16 megapíxeles que funciona a 80 kV. STEM implementó el uso de un microscopio electrónico de transmisión (TEM) JEOL 2010F FEGSTEM de 200 kV, con un sistema de espectroscopia de dispersión de energía de rayos X Oxford Analytical AZTec, equipado con un detector de deriva de silicio (UNM) XMax 80N de 80 mm2 y el FEI Tecnai G( 2) Microscopio electrónico de transmisión F30 S-Twin de 300 kV equipado con detectores STEM HAADF de Fischione Instruments (CINT). Secciones de riñón humano (200 nm) se montaron en rejillas de carbón perforadas y se escanearon con un microscopio de transmisión de barrido (STEM) JEOL NEOARM de 200 kV con corrección de aberración equipado con dos detectores EDS JEOL de 100 mm2 controlados por el software Oxford Instruments AZTec.

Se realizaron perfiles de escaneo de múltiples líneas (JEOL 2010F FEGSTEM) en regiones de interés. Se recolectaron datos para elementos de interés; gadolinio (Gd), magnesio (Mg), fósforo (P), calcio (Ca), azufre (S), oxígeno (O), potasio (K), cloro (Cl) y silicio (Si). Los recuentos se normalizaron (indexaron) para la visualización de datos de exploración de línea XEDS; la ubicación de la línea de exploración se comparó con las regiones de interés. El análisis XEDS se realizó utilizando un TEM Tecnai F30 que opera a 300 keV con un detector EDAX XEDS. El análisis XEDS secundario del material denso en electrones se realizó con un detector EDAX Octane Elite T Super (70 mm2) en un microscopio electrónico de transmisión ThermoFisher Scientific Titan monocromático (300 keV) y el STEM con corrección de aberración JEOL NEOARM de 200 kV (descrito anteriormente).

Los datos de escaneo de línea XEDS para cada elemento se indexaron a su área total bajo la curva. El análisis de regresión múltiple incluyó los valores del índice para los elementos de comparación, las regiones subcelulares y el sexo. El análisis estadístico se realizó con RStudio (2022.07.1)/R (versión 4.0.3).

Los conjuntos de datos generados y analizados durante el estudio actual están disponibles en el repositorio del Kidney Institute of New Mexico, (https://digitalrepository.unm.edu/kinm/5/).

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La investigación fue financiada por un Premio al Mérito de la Administración de Veteranos (I01 BX001958, BW), una subvención R01 de los Institutos Nacionales de Salud (DK-102085) y Dialysis Clinic, Inc. Este proyecto fue apoyado en parte por los Fondos de Investigación de Salud Dedicados de la La Escuela de Medicina de la Universidad de Nuevo México asignada al Programa Signature en Enfermedades Cardiovasculares y Metabólicas (CVMD), el Centro Nacional de Recursos de Investigación y el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de los Institutos Nacionales de Salud a través del número de subvención UL1TR001449 (CTSC/DCI Kidney Pilot Proyecto CTSC004-12 y CTSC/Environmental Health Signature Program Pilot Project CTSC003-13) y apoyo parcial del Brain and Behavioral Health Institute de la Universidad de Nuevo México (UNM) (BBHI 2018-1008, 2020-21-002) y la UNM School del Comité de Asignación de Investigación en Medicina (C-2459-RAC, New Mexico Medical Trust). BW es miembro asociado del Centro de Excelencia en Investigación Biomédica de Autofagia, Inflamación y Metabolómica (AIM) (subvención NIH P20GM121176). Los vales de estudios de metabolómica del Centro AIM apoyaron parte del trabajo aquí. JD cuenta con el respaldo de un Suplemento de diversidad de NIH (3UL1TR001449-08S1). Los datos se generaron en el HSC-Electron Microscopy Facility, que cuenta con el apoyo de la Universidad de Ciencias de la Salud de Nuevo México. La microscopía electrónica de transmisión de barrido se realizó, en parte, en la Instalación de Microscopía Electrónica de Transmisión del Departamento de Ciencias Planetarias y de la Tierra de la Universidad de Nuevo México, una instalación respaldada por el Estado de Nuevo México, la NSF y la NASA. El JEOL NEOARM en el Centro de Caracterización de Nanomateriales de la Universidad de Nuevo México fue apoyado por la subvención DMR-1828731 de NSF MRI. Este trabajo se realizó, en parte, en el Centro de Nanotecnologías Integradas, una instalación para usuarios de la Oficina de Ciencias operada por la Oficina de Ciencias del Departamento de Energía (DOE) de los EE. 01_2020). El Laboratorio Nacional de Los Alamos, un empleador de igualdad de oportunidades de acción afirmativa, es administrado por Triad National Security, LLC para la NNSA del Departamento de Energía de EE. UU., bajo el contrato 89233218CNA000001. El apoyo para los experimentos in vivo en este documento fue proporcionado por el recurso compartido de modelos animales del Centro de Cáncer de la Universidad de Nuevo México, financiado por NCI 2P30 CA118100 (PI Willman, C.) "UNM Cancer Center Support Grant". La investigación en este documento fue apoyada por el Repositorio de Tejidos Humanos y el Recurso Compartido de Análisis de Tejidos, financiado por el Departamento de Patología, el Centro Integral del Cáncer de la Universidad de Nuevo México y el NCI 2P30CA118100.

Instituto del Riñón de Nuevo México, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Nuevo México, Albuquerque, NM, EE. UU.

Joshua DeAgüero, G. Patricia Escobar, Karol Dokladny y Brent Wagner

Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Nuevo México, Albuquerque, NM, EE. UU.

Joshua DeAgüero, Tamara Howard, Donna Kusewitt, G. Patricia Escobar, Karol Dokladny y Brent Wagner

Sistema de Atención Médica de la Administración de Veteranos de Nuevo México, Albuquerque, NM, EE. UU.

Joshua DeAgüero, G. Patricia Escobar, Karol Dokladny y Brent Wagner

Departamento de Ciencias Planetarias y de la Tierra, Universidad de Nuevo México, Albuquerque, NM, EE. UU.

Adrian Brearley y Abdul-Mehdi Ali

Departamento de Matemáticas y Estadística, Universidad de Nuevo México, Albuquerque, NM, EE. UU.

James H. Degnan

Iniciativa Chan Zuckerberg, Redwood City, CA, EE. UU.

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Centro de Nanotecnologías Integradas, Laboratorio Nacional de Los Alamos, Los Alamos, NM, 87545, EE. UU.

Juan vatio

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BW ideó el concepto del estudio. JD, AB, SJ, JDW, GPE y BW contribuyeron al diseño de la investigación. DK realizó el análisis patológico. JD, TH, AJB, JW y GPE realizaron los estudios de microscopía electrónica. AMA realizó la espectroscopia de masas de plasma acoplado inductivamente. JD, AJB, JW y BW analizaron datos. JHD proporcionó edición y consulta estadística. JD y BW escribieron el artículo. Todos los autores aprobaron la versión final del artículo.

Correspondencia a Joshua DeAguero o Brent Wagner.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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DeAgüero, J., Howard, T., Kusewitt, D. et al. El inicio de la metalosis de tierras raras comienza con nanopartículas renales ricas en gadolinio de la exposición al agente de contraste de imágenes de resonancia magnética. Informe científico 13, 2025 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-28666-1

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Recibido: 09 noviembre 2022

Aceptado: 23 de enero de 2023

Publicado: 04 febrero 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-28666-1

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